孟德尔遗传定律
在之前的文章中，我和各位分享了物理学、宇宙学研究中几件合理但违反常识的研究故事，比如牛顿引力定律经历了刚发表时崛起、解释太阳系中各种天体现象的检验、找到海王星前的质疑以及最后因为无法解释水星进动而被广义相对论所推翻。生物学是一门二十世纪刚刚兴起的学科，与物理学相比，生物学还很年轻，确实也能在生物学研究中发现与早期物理学研究相似的地方。今天就来给各位分享一下简单的基因分离定律以及现代生物学对其的补充。
1. 基因分离定律&基因自由组合定律
基因的分离定律（mendelian inheritance）是遗传学的三大定律之一（另外两个是基因的自由组合定律和基因的连锁交换定律），也叫孟德尔第一定律，因为是由奥地利遗传学家孟德尔(G.J.Mendel, 1822~1884)经豌豆杂交试验发现（图一）。
图一：豌豆茎（图片来自网络）
1856年，孟德尔首先注意到豌豆有高茎和矮茎并且由此入手开始了研究。孟德尔将高茎的豌豆种子收集起来进行了培植，又将培育出来的植株中的矮茎剔除而将高茎筛选出来，留下的高茎种子〈又称第一子代F1，以此列推〉第二年再播种培植，如此重复筛选几年，最终种下的种子完全都能长成高茎。以同样的手段，经多年努力又筛选出了绝对长成低茎的种子，这就是纯种筛选的由来，也第一次有了“遗传”的概念。在此基础上，为了继续研究豌豆高茎矮茎与显隐性的关系，孟德尔将高茎种子培育成的植株的花朵上，受以矮茎种子培育成的植株的花粉。与此相反，在矮茎植株的花朵上受以高茎植株的花粉。两者培育出来的下一代都是高茎品种，由此得出结论：高茎相对于矮茎是显性性状。当时还没有“基因”的概念，而且19世纪比较流行融合说或者混合说，融合说将遗传现象解释为：母方卵子与父方精子中存在的“某种液体”混合是子代继承父母两方特征的原因。与此相对，孟德尔自立粒子说并且预言，决定父母方性质的是某种单位化的粒子状物质。由于当时的技术水平的局限孟德尔没能完全解释这里的粒子是什么，现在我们知道这里的粒子就是遗传因子，而融合遗传则是复等位基因共同作用的结果。
接下来孟德尔将这批高茎品种的种子再进行培植，第二年收获的植株中，高矮茎均有出现，高茎：矮茎两者比例约为3:1。孟德尔除了对豌豆茎高以外，还根据豌豆种子的表皮是光滑还是含有皱纹等几种不同的特征指标进行了实验。得到了类似的结果，表皮光滑的豆子与皱纹豆子杂交后，次年收获的种子均为光滑表皮。将下一代的种子再进行播种，下一年得到了光滑表皮与皱纹表皮两种，比例也为3:1。此外孟德尔还针对种子颜色黄绿两色作为区别标准进行了杂交试验也得出了同样的结果（图二）。
图二：基因分离定律（一对等位基因）
在分离定律发现后，孟德尔将豌豆高矮茎，有无皱纹等包含多项特征的种子杂交，发现种子各自的特点的遗传方式没有相互影响，每一项特征都符合显性原则以及分离定律，这被称为基因自由组合定律（孟德尔第二定律）。
在1856年至1863年间，孟德尔种下了约5000株豌豆植株并进行杂交实验，随后于1865年在布吕恩自然科学研究协会上报告了他的研究结果，1866年他又发表了论文《植物杂交试验》，但因为时代背景的原因，人们对生命的理解才刚刚开始，科研思路也不成熟，所以孟德尔的理论并没有受到重视。
到了1900年，荷兰的雨果·德·弗里斯、德国的卡尔·柯灵斯和奥地利的契马克各自独立研究再次发现了这一定律。经过对过去文献的调查，最终发现了孟德尔的论文。并且以此将这一定律命名为“孟德尔定律”。为这一定律命名的是柯灵斯，孟德尔个人没有将之称为“定律”。基因分离定律和基因自由组合定律也是后来随着基因概念的出现而更改的。
2. 基因连锁互换定律
和牛顿引力定律一样，基因分离定律和基因自由组合定律也是需要进一步检验的。值得一提的是在孟德尔死后，发现基因自由组合定律只在一定的条件下方能成立。在孟德尔遗传的两个基本定律在得到科学界的公认以后，终于受到了广泛的重视，许多生物学家开始用其他的动物和植物作材料，进行杂交试验。但是，他们在进行两对相对性状的杂交试验时发现，并不是所有的结果都符合基因的自由组合定律，于是，有人一度对孟德尔提出的遗传定律产生了怀疑，也是第一次对孟德尔第二定律的检验。
这时，美国的遗传学家摩尔根和他的同事们用果蝇作试验材料，进行了大量的遗传学的研究工作，不仅证实了基因的分离定律和自由组合定律是正确的，而且揭示出了遗传的第三个基本定律——基因的连锁和交换定律，科学地解释了孟德尔的遗传定律所不能解释的遗传现象。
摩尔根等人用纯种灰身长翅果蝇与纯种黑身残翅果蝇交配，他们看到子一代(F1)都是灰身长翅的，由此可以推出，果蝇的灰身(B)对黑身(b)是显性；长翅(V)对残翅(v)是显性。所以，纯种灰身长翅果蝇的基因型与纯种黑身残翅果蝇的基因型应该分别是(BBVV)和(bbvv)。F1的基因型应该是(BbVv)。摩尔根又让F1的雄果蝇(BbVv)与双隐性类型的雌果蝇(bbvv)测交，按照自由组合定律，测交后代中应该出现4种不同的类型，即灰身长翅、灰身残翅、黑身长翅、黑身残翅，并且它们之间的数量比应该为1：1：1：1。但是，测交的结果与原来预测的完全不同，只出现两种和亲本完全相同的类型：灰身长翅(BbVv)和黑身残翅(bbvv)，并且两者的数量各占50%。很明显，这个测交的结果是无法用基因的自由组合定律来解释的。为什么会出现上述试验结果呢？摩尔根认为果蝇的灰身基因和长翅基因位于同条染色体上；黑身基因和残翅基因也位于同一条染色体上。所以，当两种纯种的亲代果蝇交配后，F1的基因型BbVv，应该表示为，表现型是灰身长翅。这样，在F1雄果蝇产生配子时，原来位于同一条染色体上的两个基因(B和V、b和v)就不能分离，而是连在一起向后代传递。因此，当F1雄果蝇与黑身残翅的雌果蝇交配后，只能产生灰身长翅()和黑身残翅()两种类型，并且这两者的数量各占 50%。像这样，位于一对同源染色体上的两对(或两对以上)等位基因，在向下一代传递时，同一条染色体上的不同基因连在一起不相分离的现象，叫做连锁。在上述雄果蝇的测交试验中，由于只有基因的连锁，没有基因之间的交换，因此，这种连锁是完全连锁（图三）。
图三：基因完全连锁定律
在完全连锁遗传中，后代只表现出亲本类型，但是摩尔根还发现有另一种不完全连锁遗传的现象。摩尔根等人还做了另一组试验，他们让子一代(F1)的雌果蝇(BbVv)与双隐性类型的雄果蝇(bbvv)测交，所得的结果如图所示。从图中所示的结果可以看出，F1与双隐性类型测交，虽然测交后代的表现型与基因自由组合定律中测交的结果一样，也是4种类型；灰身长翅，灰身残翅、黑身长翅和黑身残翅，但是，它们之间的数量比并不符合基因的自由组合定律中的1：1：1：1，而是与亲本表现型相同类型的比例很大(占总数的84％)；与亲本表现型不同类型的比例很小(占总数的16％)。为什么会出现上述的试验结果呢？摩尔根认为，位于同一条染色体上的两个基因的连锁关系有时是可以改变的。在细胞进行减数分裂形成配子的过程中(即出现四分体时)，如果同源染色体中，来自父方的染色单体与来自母方的染色单体相互交换了对应部分，在交换区段上的等位基因就会发生交换，这种交换可以产生新的基因组合。所以测交后，在子代产生了与亲代表现型相同类型的同时，也产生了与亲代表现型不同的新类型。但是，为什么测交后代的数量比不是1：1：1：1呢？这是因为F1在形成配子时，大部分配子中的同一条染色体上的这两个基因是连锁的，因而生成的配子和配子特别多(各占42％)，只有一小部分配子中的两个基因因为交换(交叉点正好位于基因B与V、 b与v的中间)而产生了新的组合，因而生成的配子和配子很少(各占8%)。因此，F1与双隐性类型测交，就产生了这样的结果：灰身长翅占42％，黑身残翅占42％，灰身残翅占8％，黑身长翅占8％。在上述雌果蝇的测交试验中，由于基因在向下一代传递的过程中，不仅有连锁，还出现了交换，因此，这种遗传是不完全连锁遗传（图四）。
图四：基因不完全连锁（基因互换）
综上所述，基因的连锁和交换定律的实质是：在进行减数分裂形成配子时，位于同一条染色体上的不同基因，常常连在一起进入配子；在减数分裂形成四分体时，位于同源染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色单体的交换而发生交换，因而产生了基因的重组。应当说明的是，基因的连锁和交换定律与基因的自由组合定律并不矛盾，它们是在不同情况下发生的遗传规律：位于非同源染色体上的两对(或多对)基因，是按照自由组合定律向后代传递的，而位于同源染色体上的两对(或多对)基因，则是按照连锁和交换定律向后代传递的。所以，基因自由组合定律经过了这一次的检验，随后1915年，摩尔根发表了遗传的染色体学说（Boveri-Sutton chromosome theory），与孟德尔定律共同组成了经典遗传学的基础，开创了遗传学研究的先驱。
3. 减数分裂驱动（Meiotic drive）
减数分裂各位应该都已经再熟悉不过了，是生物有性生殖活动中最重要的一环，通过减数分裂产生配子，再与别的配子结合而产生下一代。非同源染色体基因的基因分离和自由重组、同源染色体基因的完全连锁都发生于减数第一次分裂后期同源染色体分离的过程中，而同源染色体基因不完全连锁的互换发生在减数第一次分裂前期同源染色体联会形成四分体时，位于同源染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色单体的交换而发生交换，因而产生了基因的重组。
减数分裂驱动（Meiotic drive）这个名词应该对各位来说都很陌生吧，因为到现在为止也没有一个非常清晰的解释来对它进行理解，也未研究出相对应的机理，这是我所在实验室一直在努力探索的事情之一。
先来介绍一下减数分裂驱动的定义：减数分裂驱动是基因组内冲突的一种类型，其中基因组中的一个或多个基因座将以有利于一个或多个等位基因传递而不管其表型表达的方式影响减数分裂过程的操纵。更简单地说，减数分裂驱动力是指基因的一个拷贝在超过预期的50％的概率传递给后代。
最早在1928年，遗传学家Gershenson在果蝇中第一次发现了这种现象。他在莫斯科郊外抓了19只已受孕的雌果蝇，各自成一组，F1代19组共产生的性别比是1.003:0.997（雌：雄），又继续将每组中的10对雄雌配对，产生的F2让Gershenson大吃一惊。在F2代中，有几组的雌雄比严重失衡，甚至有的组只产生了雌性果蝇（图五）。
图五：1928年第一次提出减数分裂驱动（原论文图片）
经过严谨的实验分析，Gershenson最终得出总结：一定有一个对应的基因在X染色体上，导致了含Y染色体的精子数量减少了很多。在第一篇报道文章发表后，又陆续在植物、动物，真菌中发现减数分裂驱动的现象。然而，在2019年的一篇综述中作者说到：我们到现在也没能揭秘这种生物学现象的分子机制，更是连相关基因也没有找到，因为基因组太庞大了，而且已知的机制也太复杂，现在的技术无法在基因组中确定对应基因元件的位置。我们实验室已经筛选出一系列可能驱动Meiotic drive的候选基因，希望未来几年能真正揭示与其相关的分子机理。
遗传学家Buckler说：“减数分裂驱动是减数分裂的颠覆，因此特定的基因会优先传递给后代。”这让我们又一次需要对孟德尔定律加上特定情况不适用的注释。
我不得不引用上一篇宇宙学文章中的一句话，大自然是无比微妙的，未知的问题，就是我们需要去解决的问题，也是我认为在科学进步中最令我激动的地方。
请大家在科研中保持客观、质疑、严谨的态度，向着未知的方向勇敢前进！
关注我，为科学加点热情！
部分素材来自网络，另外参考文献如下：
1. Gershenson S. 1928A new sex-ratio abnormality in Drosophila obscura. Genetics 13, 488-507.
2. Courret Cécile, Chang Ching-Ho, Wei Kevin H.-C., Montchamp-Moreau Catherine and Larracuente Amanda M. 2019Meiotic drive mechanisms: lessons from DrosophilaProc. R. Soc. B.28620191430.
